18F-3′-fluoro-3′-deoxy-thymidin
Autor rešerše:
Trvalo poměrně dlouhou dobu, než bylo uznáno, že [18F]FDG není zcela ideální tracer pro PET diagnostiku, co setýče odezvy maligních nádorů naléčbu. Chemoterapií vzniká vnádoru i okolní tkáni silný zánět, který významně zvyšuje lokální akumulaci [18F]FDG a tím velice znesnadňuje vyhodnocení progrese čiústupu léčeného tumoru.
18F-3′-fluoro-3′-deoxy-thymidin ([18F]FLT), radioaktivně značená forma pyrimidinového nukleosidu, byl zvolen jako silný kandidát promonitorování odpovědi na terapii. [18F]FLT se akumuluje v proliferujících buňkách jako marker tyrosinkinázové aktivity, která během buněčného dělení vzrůstá až 10x. Neradioaktivní forma FLT byla poprvé popsána skupinou P. Langena v roce 1969 jako selektivní inhibitor syntézy DNA. FLT označený radioaktivním 18F byl poprvé popsán I. K. Wilsonem v roce 1991 jako nosičové [18F]FLT a v roce 1997 pak J. R. Griersonem jako bez nosičové [18F]FLT. Během posledních let bylo publikováno několik dalších přístupů s cílem zvýšit radiochemický výtěžek.
Poprvé byl [18F]FLT použit pro PET zobrazení v roce 1998 A. F. Shieldsem, kdy byl u zvířat a pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic zaznamenán specifický nárůst aktivity v proliferujících tkáních, zahrnujících tumory a kostní dřeň.
Vlastnosti
[18F]FLT je analog thymidinu obsahující v poloze 3′ radionuklid fluoru 18F. Fluor 18F se rozpadá emisí pozitronů (β+) s poločasem rozpadu 109,7 minut. Pro diagnostické zobrazování pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) jsou nejdůležitější emitované γ fotony s energií 511 ke vzniklé interakcí emitovaných pozitronů s elektrony (tzv. pozitronová anihilace). PET diagnostika s použitím [18F]FLT je velice výhodná metoda pro vyhledávání oblastí ve tkáních se zvýšenou proliferací buněk.
Farmakokinetika
Po prostupu [18F]FLT buněčnou membránou usnadněným transportem pomocí přenašeče nebo pasivní difúzí, projde [18F]FLT fosforylací katalyzovanou cytosolickým izoenzymem thymidinkinázou-1 (TK1). V této monofosforylované formě je zadržován v buňce, substituce v 3′ poloze brání další inkorporaci do DNA. Z tohoto vyplývá, že pomocí PET zobrazení je ve skutečnosti detekována enzymová aktivita TK1. Tato domněnka byla nedávno podpořena také in vitro experimenty na lidské plicní rakovinné buněčné linii A549, u které byla nalezena pozitivní korelace mezi příjmem [18F]FLT a enzymovou aktivitou TK1, z čehož vyplývá, že příjem a akumulace [18F]FLT velice pravděpodobně korespondují se stupněm buněčné proliferace. U normálních buněk je genová exprese TK1 přísně regulovaným procesem s významným nárůstem během DNA syntézy v S fázi buněčného cyklu, ale u maligně transformovaných buněk dochází k velkému zvýšení exprese, která je následně udržována permanentně během celého buněčného cyklu. Protože několikanásobné zvýšení rychlosti mitózy a proliferace buněk je typickým znakem maligních nádorových buněk, patří [18F]FLT mezi tumor-specifické PET tracery.
Toxicita
Radiační dosimetrie a stanovení toxicity FLT bylo provedeno a publikováno skupinou H. Vessella. Všechny použité dávky pro intravenózní podání [18F]FLT jsou spočítány na základě hmotnosti pacienta s použitím 2,59 MBq/kg (0,07 mCi/kg) a s maximální dávkou 185 MBq (5 mCi). Distribuce [18F]FLT byla zaznamenána homogenní v každém orgánu. Celotělová dávka i dávky pro jednotlivé orgány jsou nižší nebo srovnatelné s ostatními klinicky používanými technikami nukleární medicíny. Při minimální specifické aktivitě 3,7 GBq/μmol (0,1 Ci/μmol) odpovídá jednorázová aplikace značeného i neznačeného FLT hmotnosti 12,2 μg, což je dávka asi 3000 x nižší než množství, u kterého byly zaznamenány jakékoliv první toxické účinky (např. periferální neuropatie) během klinického použití FLT v rámci antiretrovirové terapie (léčba AIDS). Toxikologická studie [18F]FLT v jednorázové dávce používané pro stanovení proliferace nádorových buněk a odezvy na terapii neprokázala žádné vedlejší efekty na organismus, nedošlo ke změnám ve funkci jater, ledvin, ani neurologických funkcí mozku. U krevních parametrů došlo k lehkému poklesu hematokritu, hemoglobinu a erytrocytů, vysvětlením je však zvýšená hydratace pacientů nitrožilním podáním fyziologického roztoku během vyšetření.
Využití
Onkologické aplikace
Význam použití [18F]FLT prozobrazení nádorů spočívá jednak vestanovení proliferace nádorových buněk jako prognostickém faktoru prořadu tumorů, adále vdetekci snížené schopnosti proliferace nádorových buněk reagujících naléčbu. Tím sestává [18F]FLT PET zobrazení užitečným zejména provyhodnocení nádorové odpovědi naprobíhající terapii.
Rakovina plic
Jižněkolik vědeckých studií prokázalo, žepříjem [18F]FLT proPET zobrazení koreluje srychlostí proliferace lidských plicních nádorů. Význam těchto zjištění spočívá zejména vprognostické hodnotě nádorové proliferace nemalobuněčného plicního karcinomu. [18F]FLT-PET zobrazení jehodnoceno prodetekci primárního plicního karcinomu, atospoměrně vysokou přesností ipřesto, žepříjem [18F]FLT buňkami plicních nádorů jenižší nežpříjem [18F]FDG. Ustudií zahrnujících také benigní nádory seprojevuje výrazně vyšší specifita detekce malignicit pomocí [18F]FLT-PET zobrazení vporovnání s[18F]FLT-PET.
Připosouzení zasažení spádových lymfatických uzlin metastázemi byla specifita [18F]FLT-PET vyšší acitlivost lehce nižší než[18F]FDG-PET. Ztěchto údajů lzeusoudit, že[18F]FDG-PET vkombinaci s[18F]FLT-PET může vylepšit specifitu prourčení stádia onemocnění (staging) aposkytnout informace orychlosti růstu nádoru ajeho agresivity, které mají přímý vliv naprognózu avýběr vhodné léčby.
Nádory mozku
Na rozdíl od [18F]FDG je [18F]FLT schopen pouze mírně prostupovat neporušenou hematoencefalickou bariérou mozku anavíc normální mozková tkáň vykazuje pouze nízký stupeň proliferace. Ztěchto důvodů má [18F]FLT vmozku přiPET zobrazení velmi slabé pozadí. Příjem [18F]FLT jenaopak velmi významný ugliomů svysokým stupněm malignity (high-grade) ajiných mozkových nádorů spojených sporušením hematoencefalické bariéry. Výsledkem jemnohem kontrastnější zobrazení mozkových malignit pomocí [18F]FLT vesrovnání s[18F]FDG. Kvůli omezenému prostupu [18F]FLT přes neporušenou hematoencefalickou bariéru nelze takto detekovat nádory benigní anádory snízkým stupněm malignity (low-grade). Příjem [18F]FLT velmi dobře koreluje smírou rozvoje nádorů, čímž sestává dobrým nástrojem proneinvazivní stanovení stupně malignity mozkových nádorů.
Lymfomy
Lymfomy vykazují mnohem vyšší příjem [18F]FLT dobuněk než ostatní typy maligních nádorů, pravděpodobně také kvůli vysokému podílu výrazně proliferujícíh buněk uagresivních lymfomů. Celkový příjem [18F]FLT jeulymfomů srovnatelný svou velikostí spříjmem [18F]FDG. Vzhledem kvysokému příjmu [18F]FLT normálními buňkami kostní dřeně akmíře účasti kostní dřeně narozvoji lymfomů, jeklinické využití [18F]FLT prostanovení stádia tohoto onemocnění stále velmi omezené. Byla však nalezena možnost pomocí [18F]FLT-PET zobrazení určit odezvu nachemoterapii unon-Hodgkinských lymfomů avpřípadě, želymfom naléčbu nereaguje, změnit flexibilně léčebný režim.
Rakovina prsu
Vpřípadě rakoviny prsu lzepomocí [18F]FLT provést časný odhad odezvy nádoru nachemoterapeutickou léčbu. Pokles příjmu [18F]FLT během prvních dvou týdnů mnohem lépe koreluje s hodnotami tumorového markeru CA27.29 avelikostí nádoru naCT nežpříjem [18F]FDG, čímž se[18F]FLT stává lepším klinickým indikátorem.
Ačkoliv jepříjem [18F]FLT uprimární rakoviny prsu nižší nežpříjem [18F]FDG, celkový kontrast nádoru apozadí jekvůli nízkému příjmu [18F]FLT vezdravé tkáni srovnatelný. Pomocí [18F]FLT-PET lze také úspěšně detekovat zasažení axilárních (podpažních) lymfatických uzlin metastázemi.
Rakovina tlustého střeva a konečníku
Pomocí [18F]FLT-PET zobrazení bylúspěšně detekován nejen kolorektální karcinom, aletaké peritoneální aplicní metastázy. Vpřípadě detekce jaterních metastáz dochází kproblému svysokou aktivitou pozadí způsobenou jaterní glukuronidací [18F]FLT. Protože játra jsou klíčovým místem protvorbu metastáz kolorektálního karcinomu, nelze [18F]FLT spolehlivě použít projejich detekci. Možnosti [18F]FLT proto spočívají spíše vevyhodnocení odpovědi kolorektálního karcinomu naléčbu upacientů procházejících indukční chemoterapií.
Rakovina hlavy a krku
Příjem [18F]FLT primárními nádory hlavy akrku jenižší než příjem [18F]FDG, ipřesto jevšak spolehlivost detekce pomocí [18F]FLT srovnatelná s[18F]FDG. [18F]FLT-PET zobrazení úspěšně odhalilo metastáze vkrčních lymfatických uzlinách, zvýšený příjem byl však zaznamenán také uněkolika benigních lymfatických uzlin. Tento jev byl způsoben vysokou proliferací B-lymfocytů vgerminálních (zárodečných) jádrech lymfatických uzlin.
Melanomy
[18F]FLT-PET zobrazení prokázalo schopnost neinvazivního stanovení stádia zasažení regionálních lymfatických uzlin. Stejně jako vpřípadě rakoviny prsu nebude [18F]FLT pravděpodobně schopno zcela nahradit citlivost lymfoscintigrafie aresekci sentinelových lymfatických uzlin. Také celkové neinvazivní stanovení stádia melanomu zůstane pravděpodobně inadále doménou [18F]flt-PET/CT.
Sarkomy měkkých tkání
[18F]FLT-PET zobrazení jeschopno velice citlivě detekovat sarkomy měkkých tkání aidentifikovat další malignity svýznamným klinickým dopadem. Výsledky příjmu [18F]FLT korelují smitotickým indexem nádorových buněk před léčbou amohou tak velmi dobře sloužit kpředpovědi klinické odpovědi naléčbu.
Použitá literatura
Toyohara J, Waki A, Takamatsu S, Yonekura Y, Magata Y, Fujibayashi Y: Basis of FLT as a cell proliferationmarker: comparative uptake studies with [3H]thymidine and [3H]arabinothymidine, and cell-analysis in 22 asynchronously growing tumor cell lines. Nucl Med Biol 29(3):281-7, 2002. PubMed
Barthel H, Cleij MC, Collingridge DR, Hutchinson OC, Osman S, He Q, Luthra SK, Brady F, Price PM, Aboagye EO: 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine as a new marker for monitoring tumor response to antiproliferative therapy in vivo with positron emission tomography. Cancer Res 63(13):3791-8, 2003. PubMed
Vesselle H, Grierson J, Peterson LM, Muzi M, Mankoff DA, Krohn KA: 18F-Fluorothymidine radiation dosimetry in human PET imaging studies. J Nucl Med 44(9):1482-8, 2003. PubMed
Turcotte E, Wiens LW, Grierson JR, Peterson LM, Wener MH, Vesselle H: Toxicology evaluation of radiotracerdoses of 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine (18F-FLT) for human PET imaging:Laboratory analysis of serial blood samples and comparison to previously investigated therapeutic FLT doses. BMC Nucl Med 7:3, 2007. PubMed
Salskov A, Tammisetti VS, Grierson J, Vesselle H: FLT: measuring tumor cell proliferation in vivo with positron emission tomography and 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine. Semin Nucl Med 37(6):429-39, 2007. Review. PubMed
